Studien - Advance CRT-D Studie

ADVANCE-CRT-D Antitachykardie-Stimulationsabgabe für eine schmerzfreie ICD-Therapie

ZUSAMMENFASSUNG

• STUDIENHINTERGRUND: ERGEBNISSE AUS VORSTUDIEN
  Der positive Effekt der kardialen Resynchronisationstherapie (CRT) auf die Hämodynamik wurde innerhalb der letzen Jahre mehrfach bewiesen. Es gibt aber wenige Studien, die den Effekt der biventrikulären Stimulation auf die Prävention und Behandlung ventrikulärer Arrhythmien untersucht haben. Durch eine biventrikuläre Stimulation, d. h. durch zwei verschiedene und gleichzeitige Stimulationen, ist es theoretisch möglich, die Effektivität der ATP-Therapien bei der Terminierung ventrikulärer Arrhythmien zu erhöhen. Diese Hypothese wurde noch nicht im Rahmen einer prospektiven, kontrollierten und randomisierten Studie untersucht.
  Zur Zeit stehen nur Ergebnisse aus Subanalysen von großen CRT-ICD Studien zur Verfügung.
  
  
• STUDIE ÜBER INDUZIERTE VENTRIKULÄRE TACHYKARDIEN (VT):
  Bocchiardo et al. haben die Erfolgsrate von BiV-ATP Therapien bei der Terminierung von induzierten VT untersucht. 219 Patienten wurden eingeschlossen und mit einem CRT-ICD versorgt. Der Erfolg der ersten ATP-Therapie lag bei 87,4% für die BiV-Stimulationsgruppe. Es sind leider keine Daten zur RV-Erfolgsrate mit derselben Patientenpopulation dargestellt.
  
  
• INSYNC ICD STUDIE:
  Kühlkamp et al. haben aus einer Subanalyse der InSync ICD-Studiendaten die Effektivität der BiV-ATP vs. der RV-ATP untersucht. 339 Episoden (17 Patienten) wurden als VT und 107 (8 Patienten) als FVT detektiert. Die Programmierung der ATP-Therapie war nicht vordefiniert. Bei 23 Patienten mit insgesamt 431 Episoden wurden die ATP-Therapien verwendet. Die RV ATP war bei 16 Patienten programmiert und die BiV-ATP bei 9 Patienten. Bei 2 Patienten wurde nach einer initialen RV-ATP Programmierung eine Umprogrammierung auf BiV-ATP durchgeführt: Der Erfolg der BiV-ATP war dann signifikant höher bei allen VT-Episoden im Vergleich zur RV-ATP (96% vs. 80%, p<0,0001).
  
  Zusätzlich gab es eine Tendenz zur höheren Effektivität der BiV-ATP bei den FVT-Episoden (75% vs. 62%). Ein paar Episoden wurden unter BiV-Stimulation
  akzeleriert.
  
  Bei dieser Analyse wurden alle behandelten VT/FVT berücksichtigt. Diese Methode kann aber zu statistischen Bias führen, da manche Patienten eine große Zahl von VT-Episoden entwickeln können. Dessen statistisches Gewicht würde dann zunehmen und könnte die Erfolgsrate drastisch erhöhen oder senken.
  
  Das statistische Verfahren der "Generalized Estimating Equations (GEE)" wurde in einer zweiten Analyse verwendet, um statistische Bias durch eine überproportionale Anzahl von Episoden/Patient auf die gesamten Ergebnisse zu vermeiden. Dieser Algorithmus nivelliert diese überproportionalen Anteile und korrigiert das gesamte Ergebnis. Bei der zweiten Analyse wurde nur die Abgabe der ersten Therapie berücksichtigt. Die korrigierten Erfolgsraten waren 68,3% in der RV-ATP Gruppe und 88,7% in der BiV-ATP Gruppe. Bei dieser Studie waren die Detektionsfenster der FVT- und der VT-Episoden sowie die ATP-Programmierungen nicht vorgegeben.
  
  
• MIRACLE ICD-STUDIE:
  Eine Subanalyse aus den Miracle ICD-Studiendaten wurde auch durchgeführt und die Effektivität der BiV-ATP vs. der RV-ATP untersucht. 82 Patienten aus der InSync ICD-Studie, die Herzinsuffizienz aufwiesen, wurden in diese Analyse eingeschlossen. 71 Patienten entwickelten 994 spontane VT-Episoden (336 wurden mit RV-ATP und 658 wurden mit BiV-ATP behandelt). 21 Patienten entwickelten 127 spontane FVT-Episoden (97 mit RV-ATP behandelt und 30 mit BiV-ATP). In der Gruppe der 71 Patienten mit VT-Episoden hatten 60 Patienten weniger als 20 VT, und 11 Patienten hatten mehr als 20 Episoden (von den 11 Patienten hatten 6 mehr als 30 VT-Episoden).
  
  Die Effektivität der BiV-ATP bei VT-Episoden war mit 95% höher als mit RV-ATP (88%). Die Erfolgsraten bei der Terminierung der FVT-Episoden betrug 70% für BiV-ATP und 93% für RV_ATP.
  
  Die Analyse basierte auf den Episoden. Die Limitierungen dieser Auswertung sind dieselben wie bei der InSync ICD-Subanalysen.
  Schließlich zeigen die aktuellen Daten eine Tendenz einer höheren Effektivität der BiV-ATP Stimulation gegenüber der RV-ATP Stimulation. Die starken Limitierungen wegen des Protokolls und der Auswertungen erlauben uns aber nicht, endgültige Schlussfolgerungen daraus zu ziehen.
  
  
• STUDIENZIELE
  Der Hintergrund der ADVANCE-CRT-D Studie ist der Vergleich der Wirksamkeit zwischen rechtventrikulär (RV) und biventrikulär (BiV) applizierten ATP-Therapien bei der Terminierung von ventrikulären Arrhythmien. Die Patienten sind Kandidaten für die Resynchronisationstherapie und erfüllen die Indikation (Klasse I-IIA) für eine ICD-Implantation.
  
  Die Fragestellung der ATP-Abgabe aus verschiedenen Positionen (RV oder BiV) ist noch nicht im Rahmen einer prospektiven, kontrollierten und randomisierten Studie untersucht worden.
  
  
  • PRIMÄRES ZIEL:
    Vergleich der Wirksamkeit der ATP-Therapie (Burst, 8 Impulse, 88 %, 1 Sequenz) zwischen der RV- und BiV-Stimulation bei der Terminierung aller ventrikulären Tachykardien (FVT + VT). Die Hypothese ist ein Unterschied von 10% zugunsten der BiV ATP-Therapie.
    
    
  • SEKUNDÄRE ZIELE:
    - Vergleich der Wirksamkeit der ersten ATP-Therapieabgabe zwischen BiV und RV Stimulation (Burst, 8 pulses, 88%) bei der Terminierung von schnellen VT (FVT).
    - Vergleich der Wirksamkeit der ersten ATP-Therapieabgabe zwischen BiV und RV- Stimulation (Burst, 8 pulses, 88%) bei der Terminierung von langsamen VT.
    - Vergleich der Wirksamkeit aller ATP-Therapieabgaben zwischen BiV und RV-Stimulation (Burst, 8 pulses, 88%) bei der Terminierung von langsamen VT.
    - Bestimmung der Frequenz von FVT und VT-Episoden, die zu VF akzelerieren oder degenerieren.
    
    
• ABLAUF DER STUDIE
  ADVANCE-CRT-D ist eine europäische, multizentrische, prospektive, parallele, zweiarmig randomisierte Studie mit Einschluss von 400 Patienten innerhalb von 2 Jahren. Die Studie wird in Frankreich, Deutschland, Italien, Portugal und Spanien durchgeführt.
  
  Nach Aufklärung und Unterschrift der Patienteneinwilligungserklärung können die Patienten eingeschlossen und randomisiert werden. Die erste Sequenz der ATP-Therapie für FVT und VT-Episoden wird dann entweder mit rechtsventrikulärer oder biventrikulärer Stimulation vorgegeben. Das Detektionsfenster für FVT (programmiert via VF) ist zwischen 240 und 320 ms definiert.

Nach der Randomisierung wird der Patient 3, 6 und 12 Monate nachgesorgt. Eine zusätzliche Nachsorge nach 9 Monaten wird empfohlen.
Ungeplante Nachsorgen werden auch erfasst. Bei jeder Nachsorge wird neben der konventionellen Untersuchung der ICD abgefragt, und die ICD-Daten werden auf Diskette gespeichert. Jede gespeicherte Episode einer Arrhythmie wird analysiert. Eine echokardiographische Untersuchung ist bei jeder Nachsorge erforderlich. Die für die Studie notwendigen Patientendaten werden in anonymisierter Form elektronisch im Web erfasst. Eine unabhängige Firma RDES (Remote Data Entry System S.L., Barcelona, Spanien) ist für die Datenbank und die elektronische Datenerfassung zuständig.

• PROGRAMMIERUNGEN
  - Detektion: VF<240 ms, 240<FVT<320ms (250-188/Min), VT<420ms (143/Min)
  
  - Therapien:
  FVT #1: Mandatory: Burst, RV oder BiV Stimulation (nach Randomisierung), 88%, 1 Sequenz
  FVT #2-6: strongly recommended
  
  VT #1: Mandatory: Burst, RV oder BiV Stimulation (nach Randomisierung), 88%, 1 Sequenz
  VT #2-6: recommended
  
  
• EINSCHLUSSKRITERIEN
  - CRT + ICD Indikationen (Klasse I-IIA) entsprechend den Richtlinien (LV Ejection Fraction 35%, QRS > 130ms, LV End Diastolic Diameter 55 mm).
  - Für die Patienten mit chronischem AF ist eine vollständige AV-Ablation erforderlich, die bei dem Entlassungstest bestätigt werden soll.
  - Das Absetzen von Amiodaron wird während der Studie stark empfohlen.
  
  
• AUSSCHLUSSKRITERIEN
  - Lebenserwartung von weniger als zwölf Monaten aufgrund anderer medizinischer Umstände
  - Kandidat für eine Herztransplantation (Wartezeit < 1 Jahr)
  - Patienten unter 18 Jahren
  - ICD-Wechsel oder Upgrade
  - Epikardiale Elektrode
  - Mechanische trikuspidale Herzklappe
  - Patienten mit ventrikulären Tachyarrhythmien aufgrund reversibler Ursachen
  - Patienten die keine schriftliche Einwilligung in die Teilnahme geben können oder möchten.
  - Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen Studie
  
  
• DATENERFASSUNG

• DAUER DER STUDIE
  Die gesamte Studiendauer beträgt ca. 3 Jahre:
  2 Jahre Einschluss und 1 Jahr Nachsorge des letzten Patienten.
  
  
• ART DER DATENERFASSUNG
  Die Studie ist web-basiert. Alle Daten werden elektronisch erfasst. Die Dokumentationsbögen und Materialen zu Patientendaten verbleiben in der Klinik.
  
  
• STATISTISCHES VERFAHREN
  Der primäre Endpunkt ist der Erfolg (Ja/Nein) der ersten Therapie von jeder Episode. Die Hypothese ist ein Unterschied von 10% zugunsten der BiV ATP-Therapie. Es werden alle Episoden pro Patient berücksichtigt. Der Erfolgsanteil wird dann mit dem statistischen "Generalized Estimating Equations (GEE)" -Verfahren ausgewertet, um statistische Bias durch eine überproportionale Anzahl von Episoden/Patient auf die gesamten Ergebnisse zu vermeiden. Dieser Algorithmus nivelliert die überproportionalen Anteile und korrigiert das gesamte Ergebniss.
  
  
• NUTZEN DIESER STUDIE FÜR DIE PATIENTEN
  - Verdeutlichung der schmerzfreien ICD-Therapiemöglichkeiten bei CRT-Patienten
  - Steigerung der Lebensqualität der Patienten durch erhöhte ATP-Therapie.
  - Intensive Nachbeobachtung: jeden 3. Monat, 1 Jahr lang
  
  
• RISIKOABSCHÄTZUNG FÜR DIE PATIENTEN
  Die Patienten werden die beste Therapie mit den bisher bekannten Methoden erhalten.
  Die ATP-Therapien sind anerkannte ICD-Therapien für die Behandlung von ventrikulären Arrhythmien. Deren Programmierungen zur Terminierung ventrikulärer Tachykardien gehören zur normalen Anwendung dieses Gerätes. Die Behandlung des Patienten wird nicht durch die Studie beeinflusst.
  Bei der Verwendung der ATP-Therapien besteht für die Patienten ein Risiko zur Akzeleration der Tachykardie in Kammerflimmern, was nur mit einem Schock terminiert wird. Zur Zeit stehen keine wissenschaftlichen Daten zur Verfügung, um dementsprechend richtige Aussagen bezüglich der Stimulationsart (RV oder BV) zu treffen. Bei der InSync ICD-Studie wurde die größte Anzahl der Akzelerationen in der Gruppe mit der RV-Konfiguration festgestellt. Diese Auswertung erfolgte aber nur bei einer nicht kontrollierten Analyse und mit einer geringen Anzahl von Patienten.

  Laut den Ergebnissen der Vorstudien besteht für die Patienten kein erhöhtes Risiko zur Akzeleration, sondern es könnte ein Benefit durch eine niedrigere Wahrscheinlichkeit zur Akzeleration entstehen: Die InSync ICD-Studie zeigte nach Analyse der gesamten FVT/VT- Episoden: 5% Akzeleration mit BiV-ATP vs. 11% mit RV-ATP.

• ENTGELT
  600 € pro eingeschlossenen bzw. randomisierten Patienten.
  
  
• PRINCIPAL INVESTIGATOR FÜR DEUTSCHLAND
  Herr Dr. med. J. O. Schwab, Oberarzt
  Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
  Medizinische Klinik und Poliklinik II
  Sigmund-Freud Straße 25
  53127 Bonn
  
  
• KONTAKT
  Dr. Eric Farges, Clinical Cooperation, Medtronic GmbH
  eric.farges@medtronic.com
  Mobil: 0173-939 89 33, Tel.: 0231-129 75 47, Fax: 0231-129 75 48