Medtronic - Technik bedeutet Leben. Mit Sicherheit

Fragestellung
Wird durch implantierbare Zweikammer-Defibrillatoren ( DDD ICD ) die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen für eine nicht-selektionierte ICD-Patientenpopulation im Vergleich zu Einkammer-Defibrillatoren ( SC ICD ) reduziert?

Studienbegründung und Design
Zur Vermeidung des plötzlichen Herztods und zur Behandlung ventrikulärer Tachykardien hat sich erwiesen, dass der implantierbare Kardioverter/Defibrillator effektiver als alle anderen gegenwärtig zur Verfügung stehenden Therapieoptionen ist (AVID, MADIT, MUSTT). Durch technologische Weiterentwicklung konnten systembedingte Fehlfunktionen vermindert werden. Trotzdem bestehen bezüglich des klassischen ventrikulären ICDs drei Hauptprobleme:

a) Verlust der AV-Synchronität bei Schrittmacherabhängigkeit.
b) Inadäquate Schocks/Therapien.
c) Häufig anhaltende supraventrikuläre Arrhythmien, für die keine Therapie-Optionbesteht

Derzeitige Lösungen für die o.g. einzelnen Probleme sind die zusätzliche Implantation eines Schrittmachers, Aktivierung zusätzlicher Diskriminierungsalgorithmen (Stabilität, QRS-Breite/Morphologie, Onset), sowie die Anwendung der üblichen antiarrhythmischen Therapien (Medikamente, elektrische Kardioversion, Ablation).

Die üblichen Zweikammerdefibrillatoren bieten nur teilweise Lösungswege an, indem sie die DDD Stimulationsfunktion integrieren oder inadäquate Therapien verhindern können, indem ggf. die supraventrikuläre Ursache für eine schnelle ventrikuläre Frequenz erkannt wird. Die Entwicklung eines ICDs mit antibradykarder Stimulation, antitachykarder Prävention und antitachykarden Therapien sowohl im Ventrikel als auch im Atrium (DDD ICD entsprechend des NASPE/BPEG Codes in Tab.1) bringt neue Kriterien mit sich, die bei der Entscheidung, mit welchem System ein bestimmter Patient versorgt werden soll, abgewogen werden müssen.
Gegenwärtig werden "Zweikammer"-ICDs üblicherweise nur in einem selektierten Patientenkollektiv implantiert. Entsprechend sind Patienten mit bekannter Sinusdysfunktion oder AV-Block II°-III° Kandidaten für einen VVD ICD. Trotzdem ist bisher unklar, ob auch ein anderes ICD-Patientenkollektiv von einem DDD System profitieren könnte und ob die Anzahl der DDD-ICD-Kandidaten höher sein sollte als ursprünglich vorgesehen. Bei Berücksichtigung der hohen Inzidenz atrialer Arrhythmien, insbesondere Vorhofflimmern, sowohl in der Standardpopulation (Framingham, Manatoa) als auch bei Pathologien (Koronare Herzerkrankung, dilatative und hypertrophe Kardiomyopathie) erlangen diese Fragen besondere Bedeutung. Ein Viertel der AVID Population zeigte Vorhofflimmern, und Untersuchungen bei Patienten nach ICD-Implantation wiesen die vergleichbar hohe Inzidenz auf, in den meisten Fällen durch inadäquate Therapien aufgezeigt.

Es haben also, trotz unterschiedlicher Zahlen in verschiedenen Untersuchungen, 30% der Patienten, die einen ventrikulären ICD bekommen, Vorhoftachyarrhythmien (AT/AF). Etwa 50% von ihnen werden durch den progressiven Verlauf der Krankheit diese Art der Arrhythmie im Laufe eines Gerätelebens von 8 Jahren haben.

a) Wirtschaftliche Gründe
b) Theoretisch höhere Komplikationsrate durch die zusätzliche atriale Elektrode
c) Verlängerte Implantationszeit und Klinikaufenthaltsdauer
d) Aufwendigere Implantprozedur (Messen der Schrittmacherparameter für die atriale Elektrode)
e) Kompliziertere Nachsorgeprozedur
f) Die möglicherweise vom Patienten schlecht tolertierten atrialen Schocktherapien,
und hauptsächlich,
g) Die Unsicherheit, ob sich tatsächlich die Anzahl unerwünschter Ereignisse während des Nachsorgezeitraums signifikant verringern läßt.

Für ein DDD ICD System sprechende Gründe sind:
a) Die erhöhte Inzidenz von Bradykardien (siehe unten),
b) Die hohe Inzidenz von Vorhofarrhythmien, welche teilweise zu inadäquaten Therapien führen (Wolpert et al. Circulation 1999; 100:I368 Abstract).
c) Die aus der Modell 7250 Zulassungsstudie stammende Erkenntnis, daß die Komplikationsrate nicht größer als in konventionellen Systemen ist.
d)In der gleichen Studie wurde die hohe Effektivität der Therapie von atrialen Tachyarrhythmien bestätigt, sowohl mit verschiedenen Arten der Überstimulation als auch mit Schocktherapien. Auch in der Studie eines anderen Geräts, das lediglich atriale Schocks abgeben kann, wurde eine hohe Effektivität, verbunden mit einer hohen Sicherheit gezeigt (Atrioverter; Wellens et al; Circulation 1998; 98: 1651-56).

Die grundsätzlich zu stellende Frage ist also, herauszufinden, ob diese Negativargumente bei der Mehrzahl der ICD-Kandidaten (mit oder ohne atrialen Tachy- bzw. Bradyarrhythmien) durch die potentiellen Vorzüge wettgemacht werden können.

Die DATAS-Studie soll als prospektiv randomisierte, multizentrische cross-over Studie.diese Fragestellung zu beantworten.

Außer der korrekten Behandlung ventrikulärer maligner Arrhythmien sind weitere Vorteile denkbar, die durch die Implantation dieser Art von Geräte entstehen:
a) Beibehaltung der atrioventrikulären Synchronität
b) Adäquate Diskriminierung supraventrikulärer von ventrikulären Tachykardien.
c) Prävention supraventrikulärer und ventrikulärer Arrhythmien.
d) Frühzeitige Behandlung supraventrikulärer Arrhythmien.
e) Reduktion von VT/VF
f) Erhöhung der Lebensqualität.

Begründung des Studiendesigns
Auf den ersten Blick sollte ein einfacher 2-armiger Vergleich zwischen Ein- und Zweikammer ICD ausreichen, um Antworten auf o.g. Fragen zu geben. Jedoch sind manche Fragen bezüglich atrialer Arrhythmien und VT/SVT Diskriminierung nur lösbar mit Kenntnis der atrialen Aktivität, also der Möglichkeit, atriale Signale aufzuzeichnen. Außerdem ist ein Crossover Design hilfreicher, um mehr über eine gegebene Patientenpopulation zu erfahren. Diese Überlegungen würden zu einer Studie führen, in der alle Patienten mit einem Zweikammergerät ausgestattet werden, jedoch die Hälfte initial als Einkammergerät (bezüglich der Therapien, für die Diagnostik werden alle Optionen verwendet) programmiert wird, und später zur Zweikammertherapie gewechselt wird. Die andere Hälfte der Population würde genau entgegengesetzt programmiert werden, d.h. zunächst würden alle Zweikammergeräteoptionen aktiv programmiert, und nach der Hälfte der Zeit die atrialen Therapien ausgeschaltet werden.

Trotzdem würde dieses Studiendesign jedoch bedeuten, dass die Gruppe, die ihr Gerät im Einkammerbetrieb laufen hat, unnötigerweise all jenen Risiken ausgesetzt ist, die mit Zweikammergeräten einhergehen. Hauptsächlich ist dies eine komplexere Implantationsprozedur mit möglicherweise höherer Komplikationsrate. Außerdem ist zu befürchten, dass die atriale Elektrode den Vorhof irritiert und dadurch Arrhythmien auslösen könnte, die bei der Programmierung als Einkammergerät nicht therapiert werden.

Diese Überlegungen zeigen die Notwendigkeit einer Gruppe mit echten Einkammergeräten, um alle Vorteile und Risiken eines Zweikammergeräts mit jenen eines echten Einkammergeräts zu vergleichen.

Deshalb wurde entschieden, ein 3-armiges Design zu entwickeln, bestehend aus einem echten Einkammerarm und zwei Zweikammerarmen, bei dem einer als Einkammergerät programmiert wird ("simulierter SC Arm"). Der andere Arm wird mit Zweikammertherapie programmiert ("echter DC Arm"). Diese beiden Arme mit Zweikammergeräten werden randomisiert und nach der Hälfte der vorgesehenen Nachsorgezeit crossover umprogrammiert.

Mit diesem Design haben alle drei Gruppen die gleiche Anzahl von Patientenmonaten in der Nachsorge, und können deshalb untereinander verglichen werden.

Stundienziele
Diese Studie soll so genau wie möglich evaluieren und qualifizieren, ob in einer unselektierten Patientenpopulation (Kandidaten für die Implantation eines Standard-ICDs) der DDD ICD hinsichtlich der Reduktion von Ereignissen einem Einkammergerät klinisch überlegen ist.

Primäres Studienziel:
Für diese klinische Studie wurde ein kombiniertes primäres Studienziel formuliert.
Das primäre Studienziel ist definiert als das Auftreten Klinisch Relevanter Unerwünschter Ereignisse (Clinical Significant Adverse Events, SAE): Tod, invasiver Eingriff¹, Hospitalisierung¹ (>24h) oder Verlängerung einer of Hospitalisierung¹, inadäquate Schocks (>1 Episode), lang anhaltende (>48h) symptomatische atriale Tachyarrhythmien.

¹ kardialer Ursache.

Sekundäre Studienziele:
Für jedes der Studienziele wird eine Datenzusammenstellung angefertigt. Diese Studienziele werden jedoch nicht für die Berechnung der notwendigen Fallzahl verwendet.
· Anzahl erreichter primärer Endpunkte
· Mortalität: Obwohl Mortalität ein primärer Endpunkt ist, wird sie separat analysiert.
· Arrhythmie bezogene Endpunkte: Häufigkeit atrialer Tachyarrhythmien und Gesamtzeit in atrialer Arrhythmie ("Burden"), Häufigkeit ventrikulärer Arrhythmien, Schrittmachersyndrom, Anzahl inadäquater Schocks, Notwendigkeit der Arrhythmiekontrolle mittels Medikation oder Ablation, Entwicklung einer Indikation zur Zweikammerstimulation.
· Kardiovaskulär bezogene Endpunkte: NYHA Klassifizierung, Belastungstesttoleranz, LVEF und LV Funktion, Reduktion der Medikation (z.B. Diuretika…).
· Lebensqualität. Eine Verbesserung der Lebensqualität soll mittels SF-36, Minnesota living test, und Symptom Checkliste demonstriert werden.

Patienten Ein- und Auschlusskriterium
Die Studienpopulation beinhaltet die Patienten, die als Kandidaten zur Implantation eines Standard-ICDs gelten. Eine Vorgeschichte von atrialen Arrhythmien ist nicht erforderlich.

Einschlußkriterien
· Erfüllung der Klasse I Implantationskriterien für implantierbare Einkammerdefibrillatoren entsprechend den Richtlinien des American College of Cardiology(ACC)/American Heart Association (AHA).

Ausschlußkriterien
Falls eine der folgenden Bedingungen zutrifft, wird der Patient von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:
· Patienten mit permanenter Vorhoftachyarrhythmie
· Patienten ohne strukturelle Herzerkrankung
· Patienten, die die Indikation zur Zweikammerstimulation erfüllen (symptomatische Sinusknotendysfunktion, alle Arten von AV Block II° [außer asymptomatischem Mobitz I] und AV Block III°).
· Patienten mit mechanischem Klappenersatz im rechten Herzen.
· Patienten, deren medizinischer Zustand die im Rahmen dieses Protokoll vorgesehenen Untersuchungen ausschließt.
· Patienten, die ihre schriftliche Einverständnisnahme verweigert, unkooperativ sind.
· Patienten unter 18 Jahren.
· Patienten, die nicht für die Nachsorge im Studienzentrum verfügbar sind.
· Patienten mit biventrikulärer Stimulation oder re-Synchronisierung.
· Patienten, die an anderen klinischen Studien teilnehmen.

ICD - Nomenklatur
Die Nomenklatur DDD ICD ist in diesem Protokoll entsprechend des NASPE/BPEG Defibrillator Codes (vgl. Tab. 1) verwendet und beschreibt ein Gerät, welches über antibradykarde Stimulation, antitachykarde Prävention und antitachykarde Therapien sowohl für den Ventrikel als auch für das Atrium verfügt.