Studien - SMS-ICD Studie

1. Fragestellung:
Die Ventrikuläre Tachyarrhythmie (VT) ist eine häufige Herzrhythmusstörung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und eingeschränkter systolischer Funktion des linken Ventrikels aufgrund von alten Myokardinfarkten. Sie stellt die häufigste Ursache des plötzlichen Herztodes bei dieser Patientenpopulation dar. Der Ursprungsort der VT ist in den meisten Fällen das Randgebiet zwischen gesundem und durch alten Infarkt vernarbtem Myokard (1,2). Die therapeutischen Ansätze in den letzten 2 Jahrzehnten waren die medikamentöse Unterdrückung der Arrhythmie, sowie die chirurgische Resektion des arrhythmogen Endokardareals. Aufgrund der enttäuschenden Ergebnisse dieser Methoden hat sich in den letzten 8 Jahren der ICD durchgesetzt. Dieses implantierbare Gerät verhindert nicht die Entstehung der Arrhythmie, sondern beendet sie frühzeitig durch elektrische Schocks oder schmerzlose Überstimulation. Obwohl diese Therapie sehr wirksam ist und einen wichtigen Durchbruch in der Vorbeugung des plötzlichen Herztodes darstellt, ist sie teuer und für viele Patienten psychisch belastend. Daher besteht nach wie vor die Notwendigkeit einer kurativen Therapie.

Die Hochfrequenzstrom (HFS) Ablation der VT basiert auf der genauen Lokalisierung des endokardialen Ursprungsortes. Dies erfolgt durch ein Verfahren genannt Mapping, wobei ein Katheter mit angebrachten Elektroden in den linken Ventrikel eingeführt wird. Der Katheter wird entlang des Endokardes während der Tachykardie geführt, und die durch die Elektroden abgeleiteten lokalen Potentiale, genannt Elektrogramme, werden sequentiell aufgezeichnet und analysiert. Die Morphologie der Elektrogramme, sowie deren Ansprechen auf Stimulation weisen auf endokardiale Orte hin, die an der VT beteiligt sind (3,4,5,6). Die Abgabe von HFS an diesen Orten kann die Arrhythmie eliminieren.

Der ICD ist allen anderen Therapien der instabilen VT überlegen (7,8,9). Die HFS hat sich als wirksam bei stabiler (10,11,12,13,14,15,16,17) wie auch instabiler (18,19,20,21) VT erwiesen. Moderne Mappingverfahren die auf dem CARTO elektroanatomisches Mappingsystem oder auf dem ENSITE Mappingsystem basieren erhöhen die Ablationschancen bei instabiler VT. Die Standardtherapie der instabilen VT ist der ICD. Die primäre Ablation könnte die Rezidive vermindern oder sogar eliminieren. Dies würde die Anzahl der ICD Interventionen reduzieren oder eine Implantation sogar unnötig machen.

2. Studienbegründung und Design:
Die Standardtherapie hämodynamisch instabiler ventrikulärer Tachykardie (VT) bei koronarer Herzkrankheit (KHK) mit altem Myokardinfarkt besteht aus der Implantation eines implantierbaren Cardioverter-Defibrillators (ICD) nach der ersten Episode und aus medikamentöser oder interventioneller (Katheterablation mit Hochfrequenzstrom) Therapie bei Rezidiven. Die HFS Ablation stellt eine bekannte Behandlungsmethode bei Patienten mit rezidivierender VT bei KHK dar. Die Neuigkeit dieser Studie besteht darin, dass diese Methode nach der ersten VT Episode eingesetzt wird.

Patienten mit KHK und instabiler VT werden in 2 Gruppen randomisiert:

• Eine Gruppe besteht aus Patienten die mit einem ICD versorgt werden (Standardtherapie)
• Eine Gruppe besteht aus Patienten die mit einem ICD versorgt werden und zusätzlich eine Ablation der VT bekommen.
• Das Hauptziel dieser randomisierten Studie ist die Bestimmung der Zeitdauer bis zum Auftreten des ersten Rezidives einer anhaltenden VT/VF bei Patienten, bei denen zusätzlich zur ICD Implantation eine Modifikation des VT Substrates nach der initialen VT Episode durchgeführt wird im Vergleich zu Patienten bei denen nur der ICD eingesetzt wird.

Die Zeit bis zum ersten Rezidiv der VT/VF (primärer Endpunkt der Studie) wird in den 2 Gruppen verglichen.

Definitionen:
Instabile VT: Ventrikuläre Tachykardie die zu arterieller Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mm Hg), Synkope, oder reanimationsbedürftigem Kreislaufstillstand führt.

KHK: mindestens 50 % ige Reduktion des Durchmessers der rechten Koronararterie oder des linken Hauptstammes oder eines seiner 2 Hauptäste (Ramus Interventrikularis Anterior oder Ramus Circumflexus), oder Revaskularisation (chirurgisch oder interventionell) in der Anamnese

Endpunkte der Studie:
Primärer Endpunkt: erstes dokumentiertes Rezidiv von VT/VF

Sekundäre Endpunkte:

• Lebensqualität
• Gesamtzahl der ICD Therapien
• Gesamtzahl der stationärer Aufnahmen mit kardialen Indikationen
• Gesamtzahl der signifikanten Ereignisse die auf ein Rezidiv der VT/VF zurückzuführen sind (Synkope, Sturz mit Verletzung, Tod).

3. Patientenkollektiv:
Insgesamt 110 Patienten mit instabiler VT bei KHK und eingeschränkter systolischer LV Funktion (Ejektionsfraktion < 40 %) werden eingeschlossen. 55 Patienten werden zu der Gruppe der ICD Implantation (Standardtherapie) und 55 Patienten zu der Gruppe der ICD Implantation und HFS Ablation randomiziert.

4. Klinische Präsentation & Untersuchung der Patienten mit instabiler VT
Die instabile VT bei Patienten mit KHK und eingeschränkter LV Funktion beruht in den meisten Fällen auf alte, durch Herzinfarkte entstandene Narben am Myokard. Das arrhythmoge Risiko das eine Myokardnarbe darstellt ist sehr hoch (30 % Ereignisse in einem Jahr) wenn eine VT entweder spontan aufgetreten ist oder durch programmierte ventrikuläre Stimulation ausgelöst werden kann.

In den meisten Fällen von instabiler VT bei Patienten mit KHK lassen sich keine zusätzlichen auslösenden Faktoren eruiren, und die Arrhythmie wird ausschliesslich auf das Substrat zurückgeführt. In bestimmten Fällen gibt es zusätzlich auslösende Faktoren, z. B. akute Ischemie, Elektrolytenentgleisung, oder Medikamente. Das Ziel dieser Studie ist, Patienten mit einem chronischen arrhythmogenen Substrat einzuschließen. Patienten bei denen eine VT auf eine reversible Ursache (akute Ischemie definiert als positive Serologie für Myokardinfarkt in den 24 Stunden nach der Arrhythmie oder revaskularisationsbedürftige KHK, Kaliumspiegel unter 3,0 oder über 6,0 mEq/L oder Einnahme von Antiarrhythmika (Klassen Ia, Ic Vaughn-Williams oder Sotalol)) werden ausgeschloßen. Der Einschluß in der Studie ist nur 2 Monate nach einem Herzinfarkt oder Revaskularisation (chirurgisch oder interventionell) möglich.

Patienten mit KHK, EF < 40 % und folgenden klinischen Präsentationen werden für einen Einschluss in die Studie in Frage kommen:

1. Überlebter Herzstillstand ohne reversible Ursachen mit Dokumentation einer VT mit Dokumentation einer VT während des klinischen Ereignisses. Die VT muß nicht mittels elektrophysiologischer Untersuchung (EPU) induzierbar sein
2. Überlebter Herzstillstand ohne reversible Ursache ohne Dokumentation einer VT während des klinischen Ereignisses. Eine instabile VT muss mittels EPU induzierbar sein.
3. Synkope ohne Dokumentation des Rhythmus während des klinischen Ereignisses. Eine instabile VT muss mittels EPU induzierbar sein.
4. Synkope mit Dokumentation einer VT während des klinischen Ereignisses. Die VT muß nicht mittels EPU induzierbar sein.
5. Klinische instabile VT, bei der der Rhythmus dokumentiert ist. Die instabile VT muss nicht mittels EPU induziert werden.
   

Die folgenden Untersuchungen werden bei diesen Patienten durchgeführt:

• Herzkatheteruntersuchung mit Koronarangiographie
• EPU zur Dokumentation der Induzierbarkeit sowie klinischer und elektrophysiologischer Parameter der Arrhythmie. Diese Daten sind von entscheidender Bedeutung für die ICD Therapie.
• Echokardiographie zur Dokumentation der LV Funktion

Diese Untersuchungen gehören zur Standardtherapie dieser Patienten.

5. HFS Ablation Durchführung und Endpunkte
Im Gegenteil zur stabilen VT, bei der der Patient eine gewisse Zeit in der VT verbleiben kann (10-30 Minuten), und deshalb ein Mapping der Arrhythmie durchgeführt werden kann, verbietet die instabile VT diese Strategie, da die Arrhythmie hämodynamisch nur sehr kurz toleriert werden kann, und ein ausführliches VT Mapping unmöglich ist. Prinzipiell bieten sich die folgenden Ansätze an, die die HFS Ablation einer instabilen VT ermöglichen können:

1. Mapping während Sinusrhythmus und Anlegen der HFS Läsionen nur aufgrund der in Sinusrhythmus abgeleiteten Elektrogramme
2. Simultane Ableitung einer hohen Zahl von Elektrogrammen statt der herkömmlichen sequentiellen Aufzeichnung. Dies verkürzt die Mappingzeit auf wenige Tachykardieschläge, so das der Patient nur wenige Sekunden in der Tachykardie verbleiben muss.

In den letzten 3 Jahren sind neue Mappingsysteme entwickelt worden, die auf diesen Ansätzen basieren. Die folgenden 2 Systeme werden für die HFS Ablation in dieser Studie zum Einsatz kommen:

1. Das CARTO elektroanatomische Mappingsystem (22,23,24) besteht grundsätzlich aus einem Katheter mit eingebauten elektromagnetischen Sensoren und einer Ortungsanlage die unter dem Untersuchungstisch angebracht wird. Dies ermöglicht die Ortung des Katheters im Herzen ohne Durchleuchtung. Der Katheter wird an eine Vielzahl von Punkten am Endokard des linken Ventrikels gebracht, und die jeweilige anatomische Lage und das entsprechende Elektrogram werden aufgezeichnet. Der ganze Vorgang erfolgt in Sinusrhythmus. Aufgrund des Mappings in Sinusrhythmus kann eine Ablationsstrategie ausgearbeitet und umgesetzt werden, die die VT eliminieren kann. Um das Risiko eines systemischen embolischen Ereignisses so niedrig wie möglich zu halten wird Heparin während des Eingriffs intravenös verabreicht. Die ACT wird in 30 minutigen Abständen kontrolliert und ein Wert von > 250 ms wird eingehalten.
2. Das ENSITE Mappingsystem (25,26,27,28,29) besteht aus einem Balonkatheter mit 64 Elektroden, der in den linken Ventrikel eingeführt wird. Aufgrund von mathematischen Berechnungen kann das System die Form des Endokardes sowie über 3000 Elektrogramme simultan aufzeichnen. Ein Mapping in der Tachykardie kann in wenigen Sekunden durchgeführt werden. Die Auswertung der Elektrogramme und das Anlegen der HFS Läsionen kann während Sinusrhythmus erfolgen. Um das Risiko eines systemischen embolischen Ereignisses zu minimieren wird Heparin intravenös verabreicht, die ACT wird in 30 minutigen Abständen kontrolliert und ein Wert von > 350 ms wird angestrebt.

Die Wahl welches dieser Systeme für das Mapping der instabilen VT benutzt wird, wird dem jeweiligen Operateur überlassen.

Wie erwähnt, sollen alle VT die bei einem Patienten induzierbar sind abladiert werden. Auch die Strategie für die Ablation der nichtklinischen VT wird dem Operateur überlassen.

Da bei Patienten mit KHK, eingeschränkter LV Funktion und klinischer VT in der Regel mittels EPU mehr als eine VT induziert werden kann, und die induzierbaren Morphologien mit grosser Wahrscheinlichkeit klinisch manifest werden, soll die Eliminierung aller induzierbaren Morphologien angestrebt werden.
Der Endpunkt der Ablation hängt davon ab, ob die VT bei der EPU induzierbar ist:

a) Wenn die VT induzierbar ist, besteht der Endpunkt daraus, die Induzierbarkeit durch die HFS Ablation zu beheben. Dies korreliert sehr gut mit Freiheit von der klinischen VT. Es gibt 3 Möglichkeiten:
A. Vollständiger Erfolg: nach der HFS Ablation ist keine VT mehr induzierbar
B. Partieller Erfolg: die klinische VT ist nicht mehr induzierbar, andere VT Morphologien sind aber weiterhin induzierbar
C. Frustrane Ablation: die klinische VT ist nach wie vor induzierbar

b) Wenn die VT nicht induzierbar ist, soll angestrebt werden, die HFS Abgaben aufgrund der Mappingkriterien während Sinusrhythmus anzulegen. Um den Erfolg zu beurteilen muss abgewartet werden, ob klinisch ein VT Rezidiv auftritt.

6. ICD Implantation und Nachbeobachtung
Die ICD Implantation, Testung und Programmierung wird bei allen Patienten beider Gruppen durchgeführt. Es werden die Richtlinien der ICD Versorgung beachtet.

Die Nachbeobachtungszeit beträgt 12 bis 33 Monate, abhängig von dem Zeitpunkt des Einschlusses in der Studie (siehe Statistik, Paragraph 5.2, Seite 13). Die Nachbeobachtung richtet sich nach den Grundregeln der ICD Nachsorge. Visiten in der ICD Ambulanz sind nach 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33 Monaten vorgesehen, sowie zusätzlich wenn irgendwelche Beschwerden auftreten. In der Anamnese wird das Augenmerk auf Ereignisse gerichtet, die als sekundäre Endpunkte gelten (Synkope, Sturz, stationäre Aufnahme). Das Abfragen des ICD Speichers führt zur Dokumentation von Ereignissen, die entweder primäre (erstes Rezidiv der VT), oder sekundäre (Gesamtzahl der ICD Therapien) Endpunkte sind. Ein Fragebogen zur Lebensqualität muss ausgefühlt werden.

7. Studie in der Übersicht

8. Statistische Auswertung
Die Zeit bis zum ersten Rezidiv der VT (primärer Endpunkt) wird als Kaplan-Meier Kurven dargestellt, und die statistische Signifikanz des Unterschieds zwischen der 2 Gruppen wird mit dem log rank Test berechnet. Ein p Wert von < 0,05 wird als signifikant angenommen.

9. Principal Investigator:
Prof. Dr. med. Karl-Heinz Kuck
Leitender Arzt der II. Med. Abteilung
Allgemeinens Krankenhaus St. Georg
Lohmühlenstr. 5
20099 Hamburg
Tel.: 040-2890-2305
Fax: 040-2890-4444
Email: KuckKH@aol.com

Studienkoordination:
Dr. Matthias Antz,
Email: antz@uke.uni-hamburg.de

Statistische Studienplanung:
Frau Sigrid Boczor,
Tel.: 040-2890-3854
Email: sboczor@gmx.de

10. Technische und Finanzielle Unterstützung der Studie:
Medtronic GmbH
Clinical Cooperation
Emanuel-Leutze-Str. 20
40547 Düsseldorf
Tel.: 0211-5293-193
Fax: 0211-5293-226

Biometrie
Datenbank + Berichte
Institut for Research & Development (IFE)
Alfred-Herrhausen-Strasse 44
58455 Witten
Tel.: 02302-921-5
Fax: 02302-921-600

Literaturangaben
1. De Bakker JMT, van Capelle FL, Janse MJ et al. Macroreentry in the infarcted human heart: mechanisms of ventricular tachycardia with a focal activation pattern. J Am Coll Cardiol 1991; 18:1005-1014.

2. Pogwidz SM, Hoyt RH, Saffitz JE et al . Reentrant and focal mechanisms underlying ventricular tachycardia in the human heart. Circulation 1992; 86:1872-1887.
Zhou et al: Thromboembolic complications of cardiac radiofrequency catheter ablation: a review of reported incidence, pathogenesis and . JCE 1999, 10(4), 611 - 620

3. Stevenson WG, Khan H, Sager PT et al. Identification of reentry circuit sites during catheter mapping and radiofrequency ablation of ventricular tachycardia late after myocardial infarction. Circulation 1993; 88(Part1):1647-1670.

4. Stevenson WG, Friedman PL, Sager PT et al. Exploring postinfarction reentrant ventricular tachycardia with entrainment mapping. J Am Coll Cardiol 1997; 29:1180-1189.

5. Harada T, Kocovic D, Stevenson WG. Electrogram characteristics and late potentials recorded directly from the critical slow conduction zone help to identify target sites during ablation of post infarct ventricular tachycardia. Circulation 1994; 90(No 4, Part 2):I-557A.

6. Stevenson WG, Sager PT, Natterson PD et al. Relation of pace mapping QRS configuration and conduction delay to ventricular tachycardia reentry circuits in human infarct scars. J Am Coll Cardiol 1995; 26:481-488.

7. The Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillator (AVID) Investigators: A comparison of antiarrhythmic drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from near-fatal ventricular arrhythmias. N Engl J Med 1997; 337:1576-1583.

8. Kuck KH, Cappato R, Siebels J et al. Randomized comparison of antiarrhythmic drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from cardiac arrest. The Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH). Circulation 2000; 102:748-754.

9. Conolly SJ, Gent M, Roberts RS et al. Canadian Implantable Defibrillator Study (CIDS). A randomized trial of the implantable defibrillator against amiodarone. Circulation 2000; 101:1297-1302

10. Stevenson WG, Friedman PL, Kocovic D et al. Radiofrequency catheter ablation of ventricular tachycardia after myocardial infarction. Circulation 1998; 98:308-314:

11. Gonska BD, Cao K, Schaumann A et al. Catheter ablation of ventricular tachycardia in 136 patients with coronary artery disease: results and long-term follow up. J Am Coll Cardiol 1994; 24:1506-1514.

12. Morady F, Harvey M, Kalbfleisch SJ et al. Radiofrequency catheter ablation of ventricular tachycardia in patients with coronary artery disease. Circulation 1993; 87:363-372.

13. Wilber D, Kopp D, Glascock D et al. Catheter ablation of the mitral isthmus for ventricular tachycardia associated with inferior infarction. Circulation 1995; 92:3481-3489.

14. Schwartzman D, Jodonrath RL, Callans DJ et al. Radiofrequency catheter ablation for control of frequent ventricular tachycardia with healed myocardial infarction. Am J Cardiol 1995; 75:297-299.

15. El-Shalakany A, Hadjis T, Papageorgiou P et al. Entrainment/Mapping criteria for the prediction of termination of ventricular tachycardia by single radiofrequency lesion in patients with coronary artery disease. Circulation 1999; 99:2283-2289.

16. Kim YH, Sosa-Suarez G, Trouton TG et al. Treatment of ventricular tachycardia by transcatheter radiofrequency ablation in patients with ischemic heart disease. Circulation 1994; 1094-1102.

17. Rothman SA, Hsia HH, Cossu SF, et al. Radiofrequency catheter ablation of postinfarction ventricular tachycardia. Circulation 1997; 96: 3499-3508

18. Marchlinski FE, Callans DJ, Gottlieb CD et al. Linear ablation lesions for control of unmappable ventricular tachycardia in patients with ischemic and nonischemic cardiomyopathy. Circulation 2000; 101:1288-1296.

19. Furniss S, Anil-Kumar R, Bourke JP et al. Radiofrequency ablation of hemodynamically unstable ventricular tachycardia after myocardial infarction. Heart 2000; 84:648-652.

20. Ellison KE, Stevenson WG, Sweeney MO et al. Catheter ablation for hemodynamically unstable monomorphic ventricular tachycardia. J Cardiovasc Electrophysiol 2000; 11:41-44.

21. Soejima K, Suzuki M, Maisel WH et al. Catheter ablation in patients with multiple and unstable ventricular tachycardias after myocardial infarction. Circulation 2001; 104:664-669.

22. Gepstein L, Evans SJ. Electroanatomical mapping of the heart: basic concepts and implications for the treatment of cardiac arrhythmias. PACE 1998; 21:1268-1278.

23. Gepstein L, Hayam G, Ben-Haim SA. A novel method for nonfluoroscopic catheter based electroanatomical mapping of the heart: in vivo and in vitro accuracy results. Circulation 1997; 95:1611-1622.

24. Shpun S, Gepstein L, Hayam G et al. Guidance of radiofrequency endocardial ablation with real-time three-dimensional magnetic navigation system. Circulation 1997; 96:2016-2021.

25. Schilling RJ, Peters NS, Davies DW. Simultaneous endocardial mapping in the human left ventriclar using a noncontact catheter. Circulation 1998; 98:887-898.

26. Gornick CC, Adler SW, Pederson B, et al. Validation of a new noncontact catheter system for electroanatomical mapping of the left ventricular endocardium. Circulation 1999; 99:829-835.

27. Schilling RJ, Peters NS, Davies DW. Feasibility of a noncontact catheter for endocardial mapping of human ventricular tachycardia. Circulation 1999; 99:2543-2552.

28. Strickberger SA, Knight BP, Michaud GF et al. Mapping and ablation of ventricular tachycardia guided by virtual electrograms using a noncontact, computerized mapping system. J Am Coll Cardiol 2000; 35:414-421.

29. Schilling RJ, Peters NS, Davies DW. Mapping and ablation of ventricular tachycardia with the aid of a non-contact mapping system. Heart 1999; 81:570-575.

30. Zhou CE et al. Thromboembolic complications of cardiac radiofrequency catheter ablation: a review of reported incidence, pathogenesis. JCE 1999; 10:611 - 620.

31. Calkins H, Epstein A, Packer D. Catheter ablation of ventricular tachycardia in patients with structural heart disease using cooled radiofrequency energy. J Am Coll Cardiol 2000; 35:1905-1914